サイエンスニュースまとめ☆ななめ読み

九州大学の津田誠主幹教授ら研究グループは、アトピー性皮膚炎などで慢性的なかゆみを引き起こす原因たんぱく質「NPTX2」を発見した。同たんぱく質は皮膚をひっかくことで作られ、かゆみを感じる神経細胞の活動を高めることが分かった。NPTX2を標的とすることでかゆみを抑える治療薬を開発できる可能性がある。

九州大や岡山大学、米ジョンズ・ホプキンス大学らの研究グループは、遺伝的にアトピー性皮膚炎などを発症するマウスの神経活動を解析した。マウスが皮膚をひっかくと、かゆみ信号を伝える神経細胞の活動が高まっていた。NPTX2が正常なマウスと比較して3～4倍ほど増えていることも分かった。遺伝的にNPTX2を失ったマウスでは神経活動が抑えられ、かゆみが低減した。

かゆみは弱い痛みと以前は考えられていたが、近年の研究で痛みとは別の神経回路があると判明している。ただ、かゆみを伝える神経回路の活動が慢性的に高まる詳しいメカニズムは分かっていなかった。

津田教授は「慢性的なかゆみを鎮める治療薬の開発に向けた大きな一歩」といい、今後は感覚神経でのみNPTX2の増加を抑える低分子化合物の探索・開発を目指す考えだ。

日本経済新聞　2022年5月10日 15:30
https://www.nikkei.com/article/DGXZQOUC064V40W2A500C2000000/?n_cid=SNSTW005

アトピー性皮膚炎は、アレルギー体質を持っており皮膚のバリアが弱い人が、さらに環境の影響も受けて発症する。強い痒みの症状があることが特徴だ。痒みを我慢することは難しく、掻いてしまうことで症状が悪化し悪循環に陥りやすい。九州大学は15日、アトピー性皮膚炎の痒みを起こす物質の合成を阻害する化合物を、新たに開発したことを発表した。この化合物により「痒みを大元から断つ」治療が可能となることが期待される。

今回の研究は、九州大学の福井宣規 主幹教授、宇留野武人 准教授、國村和史 特任助教、 上加世田泰久大学院生らのグループにより行われ、4月2 日に米国科学雑誌「Journal of Allergy and Clinical Immunology」に掲載された。

　痒みが起こるメカニズムは、まだ完全には明らかになっていない。原因の1つとして、血液中の免疫細胞の1つである肥満細胞が放出するヒスタミンによる痒みが知られている。虫刺されで生じる痒みはその例の1つだ。虫に刺されによる外来の異物をやっつけようと集まってきた免疫細胞が出すヒスタミンで、痒みが起こる。この痒みを抑える薬として知られているのが抗ヒスタミン剤だ。

　しかしアトピーによる痒みに対しては、抗ヒスタミン剤がほとんど効かないため、ヒスタミン以外の物質がアトピーの痒みを引き起こしていると考えられている。これまでの研究では、その痒みの原因となっているのが、IL-31というヘルパーT細胞が産生する物質であることがわかってきていた。

　これまでアトピーの治療に最も使われてきたのは、「ステロイド塗り薬」である。人間がもともと体内で作っている「糖質コルチコイド」というタンパク質が炎症を抑える作用を持っており、その糖質コルチコイドを元にして合成した薬だ。ステロイドは免疫系を丸ごと抑えることで、炎症を抑える。だが免疫を丸ごと抑えると言うことは、感染症にかかりやすくなるなどの副作用がどうしても起こってしまう。

　ステロイドの他に、現在アトピー性皮膚炎の治療に用いらている薬として、プロトピック軟膏がある。この薬の有効成分である「タクロリムス」は、筑波山の土壌の放線菌から抽出された。この薬は免疫抑制剤の1種で、免疫細胞の1つであるT細胞の活性化を抑え、痒み物質が作られないようにする。

　免疫の働きを活性化する「ヤヌスキナーゼ」を阻害する塗り薬「コレクチム軟膏」もアトピー治療に使われるようになった。これまでの薬で改善しない時に用いられる注射薬デュピクセントは、痒みを引き起こすインターロイキン（IL）の受容体をブロックして、痒みや炎症を抑える薬だ。

　今回研究グループは、アトピーの痒みの主な原因であるIL-31の合成を始める物質EPAS1を阻害する物質に関して、9600個の化合物からスクリーニングし、4個の化合物に絞り込んだ。そのうちの1つIPHBAは、T細胞自体には影響を与えずにIL-31の合成を抑えた。さらにIPHBAは免疫応答に重要なIL-2をはじめとする、他の免疫系には影響を与えなかったという。

　次にマウスにIL-31を産生するヘルパーT細胞を移入して、引っ掻き行動が増加しているマウスにIPHBAを飲ませると、引っ掻き行動が減った。つまり痒みを抑える作用があることが示唆された。

　この化合物IPHBAの人での効果を確認したところ、アトピー患者から採取したT細胞はIL-31を大量に産生していたが、IPHBAを加えるとその産生が抑えられたという。IPHBAはIL-2の産生に影響を与えなかったため、免疫抑制の少ない、アトピーの痒みに選択性の高い薬となることが期待できる。

　研究グループは、さらにIPHBAを元にした化合物を合成し、その効果を検討したところ、IL-31の合成をさらに強く抑える物質の開発に成功した。今後は、アトピー性皮膚炎の痒みを効果的に抑え、さらに免疫抑制の副作用が出にくい医薬品の開発につながることが期待される。
https://news.livedoor.com/lite/article_detail_amp/20056368/

免疫活動は、体外から侵入した有害な細菌などを排除する重要な働きだ。
生きていく上で欠かせない役割を果たす一方で、
過剰な反応は潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患や皮膚病の一つである乾癬（かんせん）など
「自己免疫疾患」といわれる病気を引き起こす。

これらの病気の多くは完治に至る治療法が発見されておらず、
患者は症状を抑えるために薬による治療を受け続けるしかない。
　こうした難病の治療法の一つとして、
東京慈恵会医科大学（東京都港区）で患者の腸に寄生虫の卵を入れることで免疫活動を安定させる研究が進められている。
発想の転換とも言える。２０１８年には、人への影響がないと考えられている
「豚鞭虫（ぶたべんちゅう）」という寄生虫を使い、安全性の確認を目指した最初の臨床研究が開始される。

◇きれい過ぎる腸内環境

　なぜ、寄生虫なのか。かつて日本は、寄生虫の完全な駆除を目指して努力した。
ただ最近では、過剰なまでに腸を含めた体内外の環境を「きれい」にすることはかえって免疫活動の熟成を妨げ、
アレルギー疾患などの病気の原因となり、マイナスになるのではないか、という指摘もある。
同大熱帯医学講座の嘉糠洋陸教授は「寄生虫などがおらず、生息する細菌の種類が少ない、
生物学的に『きれい過ぎる』腸内環境は良くないということは、感覚的にかなりの人々が理解しているのではないか」と話す。
　嘉糠教授は「まず、体内に鞭虫が短期間生息しても寄生された人に健康面で悪影響が出ないことを確認する。
その上で、同様の短期間の寄生で自己免疫疾患の症状が改善することを確かめていきたい」と、臨床研究の狙いを説明する。
既に、同大付属病院での患者数が多いクローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と乾癬を対象に、
消化器・肝臓内科や皮膚科の協力を得て臨床研究に向けた準備が進行中だ。

◇免疫安定化の研究報告

　嘉糠教授が寄生虫に注目したのは、アジアやアフリカなど寄生虫症が広がっている発展途上国では、
ぜんそくやアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患の患者が少ないことだった。
アレルギー疾患や、より激しい免疫の過剰反応が引き起こす自己免疫疾患の治療に、
寄生虫を使う研究は２１世紀に入ってから各国で行われ、一部の国では臨床試験も実施されている。
この結果、寄生された人の安全性や実験動物での免疫安定化は確認されたという研究が多く報告されている。
　ただ、治療効果についてはさまざまな結果が出ており、効果が確定されたとは言い難い一面もある。
それでも、米国やドイツでは医師の処方の下に免疫反応の安定化のために使用され、
タイでは栄養補助食品として市販されている。
日本では、豚鞭虫が家畜伝染病予防法で病原体と規定されており、輸入には農林水産省の許可が必要だ。
今回の研究でも、農林水産省と厚生労働省の許可を得て輸入している。

画像：卵から出てくる豚鞭虫。
この状態で腸内フローラを通して免疫活動の安定化に寄与するとされる（東京慈恵会医科大学提供）



時事メディカル
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